Бета-адреноблокаторы
Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы, или β-блокаторы (ББ) — группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Они используются в клинике с начала 60х годов, их значимость для медицины оказалась столь высока, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в создании ББ, были награждены Нобелевской премией.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
Несмотря на общую для всех ББ способность блокировать β-адренорецепторы, у этих препаратов имеются и некоторые различия. В первую очередь это так называемая селективность действия ББ на β-адренорецепторы разных типов. Существуют два основных типа β-адренорецепторов — β1- и β2-адренорецепторы. Часть ББ действуют в одинаковой степени на β-адренорецепторы обоих типов и называются неселективными (пропранолол и др.). Другие ББ действуют в большей степени на β1-адренорецепторы и называются селективными (метопролол, атенолол и др.). Селективность действия ББ может быть выражена в различной степени, почти всегда она уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы.
Селективность действия ББ значительно расширяет возможности их применения при сопутствующих заболеваниях и уменьшает риск появления некоторых побочных эффектов. Так, селективные ББ с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку β2-адренорецепторы расположены в основном в легких (блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов). Еще одно свойство, влияющее на эффективность и переносимость ББ, — наличие внутренней симпато миметической активности (ВСА). Некоторые ББ способны одновременно оказывать стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему (СНС). Ранее это свойство ББ рассматривалось как полезное, поскольку считалось, что оно позволит уменьшить де прессивное влияние ББ на сердечнососудистую систему, а ББ с ВСА прогнозировалось большое будущее. Впоследствии оказалось, что именно выраженность блокады β1-адренорецепторов лежит в основе благо приятного влияния ББ на прогноз заболевания, наличиеже ВСА препятствует этому действию. Результаты клинических исследований подтвердили, что ББ с ВСА намного менее эффективны, чем ББ без ВСА, и в настоящее время ББ с ВСА используются редко.
Некоторые ББ обладают дополнительным свойством оказывать сосудорасширяющее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них α1-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол же оказывает сосудорасширяющее действие за счет способности образовывать оксид азота (NO).
В зависимости от растворимости в жирах ББ подразделяют на липофильные (метопролол, пропранолол, окспренолол, ацебутолол, бисопролол, карведилол) и гидрофильные (тимолол, соталол, атенолол). Ранее проводились параллели между этими свойствами ББ и их эффективностью и способностью оказывать побочное действие, в первую очередь на центральную нервную систему. Однако результаты недавно проведенных исследований, в частности метаанализ данных наблюдения за 35 000 больных, получавших ББ после инфаркта миокарда, не подтвердили никакой зависимости между способностью того или иного ББ растворяться в жирах и оказывать побочныедействия.
ББ различаются также по способности метаболизироваться в печени: для части из них характерен так называемый эффект первого прохождения, другие не метаболизируются в печени и выводятся из организма почками в неизмененном виде. Однако эти свойства ББ не влияют на частоту их использования в клинике.
ББ различаются между собой по продолжительности действия, о котором можно косвенно судить по периоду полувыве дения (ни в коем случае нельзя считать период полувыведения равным длитель ности действия препарата!). Ряд ББ дают столь длительный эффект, что их можно принимать 1 раз в день (надолол, бисопролол, бетаксолол). Для некоторых ББ (в первую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, позволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномерный эффект. Наиболее коротко действующим ББ является эсмолол. Его антиангинальный и антигипертензивный эффекты продолжаются всего 10—20 мин после прекращения инфузии.
Основные свойства используемых в клинике β-блокаторов
| ЛС | Наличие β1-селективности | Наличие ВСА | Наличие сосудорасширяющих свойств | Период полувыведения |
|---|---|---|---|---|
| Атенолол | Да | Нет | Нет | 6—9 ч |
| Ацебутолол | Да | Да | Нет | 3—4 ч |
| Бетаксолол | Да | Нет | Нет | 16—22 ч |
| Бисопролол | Да | Нет | Нет | 7—15 ч |
| Карведилол | Нет | Нет | Да | 6 ч |
| Лабетолол | Нет | Нет | Да | 6—8 ч |
| Метопролол | Да | Нет | Нет | 3—7 ч |
| Надолол | Нет | Нет | Нет | 10—24 ч |
| Небиволол | Да | Нет | Да | 10 ч |
| Окспренолол | Нет | Да | Нет | 1—4 ч |
| Пиндолол | Нет | Да | Нет | 2—4 ч |
| Проксодолол | Нет данных | Нет | Да | Нет данных |
| Пропранолол | Нет | Нет | Нет | 2—5 ч |
| Соталол | Нет | Да | Нет | 7—15 ч |
| Талинолол | Да | Да | Нет | 6 ч |
| Тимолол | Нет | Нет | Нет | 2—4 ч |
| Эсмолол | Да | Нет | Нет | 9 мин |
Место в терапии
ББ оказывают выраженное антиангинальное действие, и поэтому с начала 60х годов XX века их используют для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стенокардией напряжения. Применение ББ позволяет уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшать переносимость физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней. Антиангинальное действие ББ в целом сопоставимо с таковым нитратов и антагонистов кальция. Вместе с этими группами препаратов ББ входят в группу основных антиангинальных средств.
Антиангинальное действие ББ объясняют в первую очередь их способностью уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и снижать сократимость миокарда, за счет чего уменьшаются работа сердца и потребность миокарда в кислороде.
Способность ББ снижать систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения артериальной гипертонии (АГ). Несмотря на то что в настоящее время существуют несколько групп гипотензивных препаратов, включая более новые — антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и др., ББ (наряду с диуретиками) продолжают рассматриваться как препараты первого ряда при лечении больных АГ.
ББ оказывают также антиаритмическое действие и используются для лечения различных видов нарушений ритма (ББ составляют отдельный — II класс — антиаритмических препаратов) как желудочкового, так и наджелудочкового происхождения. Ранее благоприятное действие ББ у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), связывали именно с антиаритмическим эффектом этих препаратов. Однако впоследствии стало ясно, что благоприятное действие ББ не исчерпывается их влиянием на желудочковую экстрасистолию (одновременно стало понятно, что не желудочковая экстрасистолия является предвестником внезапной смерти). Характерно, что ББ (в первую очередь соталол), обладающие дополнительными антиаритмическими свойствами, в настоящее время практически не используют у больных, перенесших ИМ. ББ с успехом назначают также для нормализации ЧСС у больных с фибрилляцией предсердий, и при этом ББ не уступают по эффективности сердечным гликозидам.
В последнее время ББ стали с успехом использовать для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (СН). Присоединение ББ к стандартной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками не только вполне безопасно, но и значительно улучшает состояние больных. В ряде исследований было показано, что ББ у таких больных уменьшают вы раженность СН и существенно улучшают сократимость миокарда.
Современный подход к оценке результатов лечения больных ЛС (либо методами) базируется на принципах медицины, основанной на доказательствах, и в первую очередь на результатах контролируемых рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние того или иного лечения на клинические исходы или критерии оценки (так называемые конечные точки), под которыми понимают смертность, частоту развития тяжелых осложнений: ИМ, инсульта и пр. В таких исследованиях получены многочисленные данные об эффективности ББ.
В первую очередь такие данные были получены в отношении больных, перенесших ИМ, т.е. больных, смертность которых особенно высока. Во многих исследованиях было однозначно продемон
стрировано, что применение ББ у таких больных приводит к выраженному снижению общей смертности, риска развития повторного ИМ и внезапной смерти. В исследованиях по использованию ББ для вторичной профилактики после перенесенного ИМ использовали различные препараты, но большая часть больных получали пропранолол, метопролол, тимолол, практолол (табл. 1.2). Однако атенолол, достаточно часто назначаемый ББ, в таких исследованиях почти не применялся (доля больных, которые получали атенолол в такого рода исследованиях, составила всего 1,6%).
Влияние различных β блокаторов на отдаленный прогноз жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Метаанализ данных о 54 234 больных(Freemantle N., Cleland J., Young P. 1999)
| ББ | Доля больных, % | Относительный риск | 95% доверительный интервал |
|---|---|---|---|
| Ацебутолол | 2,9 | 0,49 | 0,25—0,93 |
| Альпренолол | 6,6 | 0,83 | 0,59—1,17 |
| Атенолол | 1,6 | 1,02 | 0,52—1,99 |
| Карведилол | 0,3 | 0,62 | 0,05—5,61 |
| Метопролол | 23,1 | 0,80 | 0,66—0,96 |
| Окспренолол | 11,8 | 0,91 | 0,71—1,17 |
| Пиндолол | 3,6 | 0,96 | 0,60—1,55 |
| Практолол | 13,9 | 0,80 | 0,63—1,02 |
| Пропранолол | 26,6 | 0,71 | 0,59—0,85 |
| Соталол | 5,3 | 0,81 | 0,54—1,21 |
| Тимолол | 13,6 | 0,59 | 0,46—0,77 |
| Ксамотерол | 0,1 | 3,45 | 0,25—188,83 |
Дозы ББ, использовавшиеся в таких исследованиях, были достаточно высокими. Так, в исследовании BHAT (Betablocker Heart Attack Trial), в которое были включены 3837 больных, перенесших острый ИМ, пропранолол назначали в дозе 60—80 мг 3 р/сут. В этом исследовании применение пропранолола в течение 25 мес привело к снижению общей смертности на 28%. Метопролол в большинстве исследований по вторичной профилактике после перенесенного ИМ назначали в дозе около 200 мг/сут.
Механизм благоприятного действия ББ после перенесенного ИМ объясняется их способностью снижать тонус СНС, что проявляется уменьшением ЧСС. Из это го вытекают основные принципы терапии ББ: на их эффект можно рассчитывать лишь в том случае, если препарат вызывает отчетливое уменьшение ЧСС. Кроме того, ББ, обладающие собственной симпатомиметической активностью (следовательно, в меньшей степени влияющие на ЧСС в покое), оказывают менее выраженное положительное влияние на прогноз при ИБС.
ББ весьма эффективны и у больных с неосложненным течением ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Так, в исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) было продемонстрировано, что назначение бисопролола более эффективно в устранении эпизодов ишемии миокарда, чем назначение нифедипина. Длительное наблюдение за этими же больными (в течение 1 года) показало, что бисопролол лучше влияет на прогноз ИБС, чем нифедипин.
Существует достаточно большая база доказательных данных о способности ББ улучшать прогноз жизни больных АГ. Одним из наиболее демонстративных исследований в этом отношении является MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension), в котором применение метопролола в средней дозе 174 мг/сут в течение 2,3—10,8 года приводило к статистически значимому (при сравнении с терапией диуретиками) снижению общей смертности, смертности от ИБС и уменьшению частоты инсультов.
Роль ББ в лечении АГ оказалась столь значительной, что в большинстве национальных рекомендаций по лечению этого заболевания ББ (наряду с диуретиками) рассматривают как препараты первого ряда. Так, в Российских национальных рекомендациях по лечению АГ отмечается, что «в случаях неосложненной АГ предпочтение следует отдавать диуретикам и ББ».
Однако существует и другая точка зрения, согласно которой основное место в лечении АГ должны занимать не ББ, а ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина. В пользу этого мнения приводят обычно результаты недавно завершившегося исследования LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction inhypertension study), в котором длительное лечение лозартаном больных АГ приводи ло к более выраженному, чем лечение атенололом, снижению смертности.
Относительно недавно было продемонстрировано, что при использовании ББ значительно улучшается прогноз жизни больных с хронической СН. Ранее считалось, что ББ таким больным противопоказаны изза их способности уменьшать сердечный выброс. Но уже в конце 70х годов XX века было показано, что добавление ББ к диуретикaм и сердечным гликозидам при лечении больных с СН приводит к значительному снижению смертности.
В последствии такое действие ББ было продемонстрировано в ряде крупных исследований (в них ББ добавляли к лечению диуретиками и ингибиторами АПФ). В некоторых исследованиях ББ назначали очень тяжело больным. Так, в исследо вание MERITHF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure) включали больных с фракцией выброса левого желудочка <25%. По данным этого исследования, добавление к терапии метопролола приводило к статистически значимому снижению общей смертности, риска внезапной смерти и смерти вследствие прогрессирования СН. В исследовании CIBISII (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) было продемонстрировано, что добавление бисопролола к стандартному лечению больных с тяжелой сердечной недостаточностью (3го или 4го класса) значительно снижало общую смертность больных (она составила 11,8% при добавлении бисопролола и 17,3% при добавлении плацебо), причем положитель ный эффект бисопролола не зависел от выраженности сердечной недостаточности и ее этиологии.
В исследованиях по лечению хронической СН использовали лишь 4 ББ: метопролол, бисопролол, карведилол и буциндолол (последний в России до сих пор не зарегистрирован). Поэтому на практике у таких больных следует пользоваться лишь тремя первыми препаратами — метопрололом, бисопрололом и карведилолом. Следует отметить также, что дозы ББ, дававшие благоприятный эффект у больных с СН, были достаточно высокими.
Суточные дозы β блокаторов, используемых при СН
| ЛС | Дозы, мг | |
|---|---|---|
| Начальная | Целевая | |
| Бисопролол | 1,25 | 10 |
| Карведилол | 3,125 | 50 (100) |
| Метопролол | 12,5 | 200 |
Влияние ББ на смертность больных с хронической СН оказалось столь выраженным, что теперь эти препараты считают обязательными для лечения таких больных, если нет противопоказаний. В настоящее время высказывается точка зрения, что ББ при СН можно назначать и до того, как начата терапия ингибиторами АПФ. Правильность такого суждения станет очевидной лишь после получения результатов крупных контролируемых исследований.
Назначение ББ может существенно улучшить прогноз жизни больных, которым выполняются те или иные операции на сердце или сосудах. Так, было показано, что назначение бисопролола во время и после таких операций достоверно уменьшало вероятность смерти от любых причин и вероятность нефатального инфаркта миокарда у тех больных, у которых имелся высокий риск сердечнососудистых осложнений.
Практикующему врачу, принявшему решение назначить больному ББ, важно правильно выбрать конкретный препарат. В настоящее время имеется большое число ББ (и еще большее количество их генерических лекарственных форм). При выборе препарата из группы ББ часто приходится сталкиваться с двумя крайностями. Первая: врачи часто упорно отдают предпочтение явно устаревшим ББ, например пропранололу — безусловно эффективному, но значительно уступающему по переносимости и удобству применения современным селективным ББ. Вторая крайность: врачи, поддаваясь рекламе, предпочитают назначать новые ББ, преимущества которых иногда еще недоказаны. Этим новым ББ производящиеих фармацевтические компании нередко приписывают какието особые свойства, создавая впечатление о наличии значительных преимуществ у этих препаратов перед традиционными ББ.
По данным одного метарегрессионного анализа, несмотря на то что все ББ в принципе дают одни и те же эффекты (так называемые эффекты класса), в настоящее время нет оснований полагать, что все этипрепараты будут обладать одинаковой способностью улучшать прогноз жизни больных. Поэтому авторы этого метаанализа рекомендуют назначать больным с ИБС и перенесшим ИМ только ББ с доказанным влиянием на основные клинические исходы. К таким ББ можно отнести в первую очередь тимолол, пропранолол и метопролол. Поскольку первые два препарата не обладают рядом свойств, весьма желательных при проведении длительного лечения (наличие кардиоселективности, значительная продолжительность эффекта), однозначное преимущество у таких больных остается за метопрололом.
Весьма характерно, что в официальных рекомендациях Американской ассоциации кардиологов для клинического использования рекомендуются лишь 10 ББ, среди которых нет таких относительно новых ББ, как целипролол и небиволол, широко рекламируемых и назначаемых в России.
ББ могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду βадренорецепторов. О наличии последней в клинике можно судить по степени уменьшения ЧСС. Показано, что при лечении ББ оптимальной является ЧСС 55—60/мин. В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов по лечению стабильной стенокардии напряжения отмечается, что у больных с тяжелой стенокардией при применении ББ можно добиваться ЧСС и менее 50/мин, при условии, что «такая брадикардия не вы зывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада».
Давно замечено, что доза ББ, вызывающая отчетливую блокаду βадренорецепторов, может существенно различаться у разных больных. Поэтому следует лечить больных не фиксированными дозами ББ, а теми дозами, которые вызывают у них отчетливый эффект блокады βадренорецепторов. R. Gorlin еще в 1976 г. писал, что «необходимо во всех случаях искать эффективную дозу ББ, и реаль ным путем для этого служит наблюдение за степенью уменьшения пульса в покое после применения ББ». Подбирая дозу ББ конкретному больному, следует помнить о средних дозах ББ, которые использовались в крупных клинических испытаниях (например, бисопролол в большинстве клинических испытаний назначали в средней дозе 10 мг, а метопролол в большинстве клинических испытаний назначали в средней дозе 200 мг/сут).
У больных без СН можно сразу назначать ББ в тех дозах, которые в среднем эффективны у большинства больных, а затем в зависимости от реакции на эту дозу повышать или уменьшать ее. При СН во всех случаях начинать лечение ББ следует с минимальных доз и лишь затем, убедившись в отсутствии побочных эффектов, постепенно увеличивать дозу. Целевой при этом должна служить такая доза ББ, эффективность которой была доказана в крупных рандомизированных исследованиях. Например, лечение бисопрололом следует начинать с разовой дозы 1,25 мг, целевая доза — 5—10 мг. Метопрололом рекомендуют начинать с разовой дозы 5 мг, затем в отсутствие побочных реакций ее увеличивают до 100—150 мг/сут. Аналогично начальная разовая доза карведилола составляет 3,125 мг, а целевая —25—50 мг/сут.